In Hellgate: London könnt Ihr sowohl durch Nahkampf, wie auch durch Fernkampf erfolgreich sein. Es ist auch beides möglich und das sogar im gleichen Waffenset, sprich in der linken Hand ein Schwert und in der rechten Hand eine Pistole oder kleine Maschinenpistole.
Um im Nahkampf anzugreifen, müsst Ihr Euch zum gewünschten Opfer (Gegner) bewegen. Der Gegner sollte vor Euch sein, andernfalls trefft Ihr höchstens ein paar Fliegen. Eine Ausnahme bilden Schwerter, die Flächenschaden in einem kleinen Gebiet um den Nahkämpfer herum verursachen.
Wenn der Gegner in Reichweite ist, wird das Fadenkreuz grün und die Zielanzeige am oberen Rand des Bildschirmes hellt sich auf. Wenn dies der Fall ist, wird der Nahkämpfer mit einem Ausfallschritt an die Gegner herantreten, um so in optimaler Reichweite zum Opfer zu stehen.
Wenn ein Gegner nicht in Nahkampfreichweite ist, dann ist die Zielanzeige etwas dunkler und das Fadenkreuz ist rot.
Der Nahkampf geht direkt und in Echtzeit von statten. Das heißt, wenn Ihr weiter mit eurem Schwert angreifen möchtet, dann braucht Ihr einfach nur die Maustaste klicken um einen einzelnen Schwertschlag auszuführen. Oder Ihr haltet die Maustaste gedrückt, um so dauerhaft zuzuschlagen. Das Tempo der Angriffe hängt von den benutzten Waffen ab.

Bei der Benutzung von Fernkampfangriffen oder Zaubern ist es nötig, den Gegner immer im Fadenkreuz zu halten, um ihn zu treffen. Die Reichweite von Waffen und Zaubern ist unterschiedlich. So können Scharfschützengewehre auf 60 Meter genau treffen, aber Schrotflinten nur auf 20 Meter. Es hängt allein von der Waffe ab. Auch hier gilt wieder das Prinzip: Gegner in Reichweite = grünes Fadenkreuz, Gegner außerhalb der Reichweite = rotes Fadenkreuz. Dauerfeuer ist ebenfalls möglich, wenn man die Maustaste gedrückt hält.
Hinweis: Nahkampfangriffe sind mit den blanken Fäusten und mit Nahkampfwaffen möglich. Für den Fernkampf und Zauber werden Feuerwaffen oder Fokus Items benötigt.
Standardmäßíg könnt Ihr sowohl mit der linken, als auch der rechten Maustaste Angriffe ausführen. Im späteren Verlauf des Spiels ist es möglich, Kurztasten für die linke und rechte Maustaste mit Skills zu versehen, um noch schneller Fertigkeiten ausführen zu können.